Auf dem nächtlichen Mulholland Drive in Hollywood hält ein Cadillac. Die attraktive junge Frau im Abendkleid, die im Fond sitzt, wird von zwei Männern mit vorgehaltener Pistole zum Aussteigen gezwungen. Sie soll wohl erschossen werden. Aber da kracht ein anderes Auto mit voller Wucht in das stehende Fahrzeug. Die Frau überlebt, aber sie hat ihr Gedächtnis verloren und weiß nicht mehr, wer sie ist.
Wie die Stimmen einer Fuge sind die Erzählebenen aufeinander bezogen, wechseln von Vorder- zu Hintergrund, von Haupt- in Nebenhandlung. Der Krimi führt in eine Lovestory, die Lovestory in einen neuen Krimi. Am Ende scheinen auch die Darsteller ihre Rollen getauscht zu haben.
Und bei alldem spielt die Metropole Los Angeles eine zentrale Rolle. Ihre Mythen, ihre Akteure, ihre Architektur verleihen dem Film jene dystopische Aura, die ihn zu einem Klassiker bis heute machen, den man wieder- und wiedersehen muss.
